21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 實(shí)習(xí)生洪小瀾 上海報(bào)道從剛出生不久即可觀察到咖啡牛奶斑（CALMs），到隨著年齡增長(zhǎng)，皮膚、椎旁等部位出現(xiàn)體積日益增大的瘤體，甚至有影響認(rèn)知和腫瘤惡化的風(fēng)險(xiǎn)……這類疾病是一大類罕見(jiàn)的累及神經(jīng)、皮膚等多個(gè)系統(tǒng)的綜合征，即神經(jīng)纖維瘤病。

(資料圖)

神經(jīng)纖維瘤病（NF）是累及多系統(tǒng)、致畸率和致殘率高、治療難度大的罕見(jiàn)病，該類疾病主要被分為三型，包括神經(jīng)纖維瘤病I型（NF1）、神經(jīng)纖維瘤病2型（NF2）和神經(jīng)鞘膜瘤病（SN ）。其中，NF1最為常見(jiàn)，會(huì)造成患者持續(xù)加重的疼痛、畸形、功能障礙和心理負(fù)擔(dān)，甚至危及生命，對(duì)患者及家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。中國(guó)暫無(wú)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，推算發(fā)病率為5/100萬(wàn)。

I型神經(jīng)纖維瘤病 是累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多個(gè)系統(tǒng)的慢性綜合征，NF1患者具有頻繁的臨床問(wèn)題，需要更長(zhǎng)時(shí)間、更頻繁的住院，也帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。NF通常不具備傳染性，但患者可能由于社會(huì)認(rèn)知的缺乏而在社交、教育、就業(yè)等方面遭受歧視與孤立，產(chǎn)生一系列心理問(wèn)題。

5月17日是世界神經(jīng)纖維瘤病關(guān)愛(ài)日，值此契機(jī)，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院黨委副書記、院長(zhǎng)王藝就NF1疾病診療現(xiàn)狀、未被滿足的臨床需求、如何實(shí)現(xiàn)規(guī)范診治等問(wèn)題進(jìn)行了分析。

“NF1這一疾病和神經(jīng)的過(guò)度生長(zhǎng)或者異常生長(zhǎng)有很大的關(guān)系。不單單是神經(jīng)系統(tǒng)的問(wèn)題，這個(gè)疾病是多臟器累及的疾病，會(huì)有皮膚、骨骼、臟器損傷和功能障礙等危害。相對(duì)來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)罕見(jiàn)病，所以臨床、公眾對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)知、臨床診斷、臨床的干預(yù)、疾病管理等方面，都面臨比較大的困難。”王藝對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，基于此，在NF1診治過(guò)程中，不單單要延長(zhǎng)病人的壽命，也要降低或者阻止疾病的進(jìn)展，同時(shí)提升患者的生活質(zhì)量，這也是臨床最終的目標(biāo)。

如何突破診治困境？

I型神經(jīng)纖維瘤病的全球新生兒中的發(fā)病率約為1/3000，約50%患者為家族性遺傳突變。

王藝介紹道，I型神經(jīng)纖維瘤病是遺傳性疾病，是由于NF1基因發(fā)生突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病。

“所謂顯性遺傳病就是只要爸爸媽媽有一個(gè)染色體上面給到這樣的基因缺陷，NF1基因的缺陷，致病約50%。也就是說(shuō)，如果爸爸或者媽媽存在帶病基因，那么。遺傳給下一代的概率約50%，”王藝說(shuō)，這種遺傳病從受精卵階段發(fā)生突變，會(huì)影響整個(gè)全生命周期，由于它影響皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼，大腦認(rèn)知，因此會(huì)導(dǎo)致不同系統(tǒng)非常復(fù)雜的癥狀。

NF1疾病的遺傳性導(dǎo)致了癥狀的復(fù)雜性。由于NF1為常染色體顯性遺傳病，由NF1腫瘤抑制基因的生殖系突變所致，NF1的基因突變導(dǎo)致腫瘤抑制機(jī)制發(fā)生異常，進(jìn)而導(dǎo)致多種良惡性腫瘤的發(fā)生，累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多個(gè)系統(tǒng)，使得該疾病的癥狀較為復(fù)雜，延遲診斷問(wèn)題極為普遍。

雖然NF1診療路徑明確，但疾病知曉度極低，且患者的臨床表現(xiàn)較為多樣化，患者往往需經(jīng)過(guò)新生兒科、眼科、影像科、神經(jīng)科、皮膚科，腫瘤科等多學(xué)科聯(lián)合診療后才能得到正確的診斷。調(diào)研顯示，NF1患者存在較為嚴(yán)重的誤診、漏診情況，從癥狀出現(xiàn)到確診，平均時(shí)間為 3-5 年。

由于I型神經(jīng)纖維瘤病常涉及多器官、多學(xué)科、多系統(tǒng)，并且發(fā)病率較低，神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)其臨床經(jīng)驗(yàn)較少，這也要求臨床加強(qiáng)多學(xué)科診療模式（MDT）的建立。MDT模式也被認(rèn)為更有利于高效率診治、管理NF1。

王藝表示，MDT在未來(lái)對(duì)于NF1這樣有藥可治的罕見(jiàn)病來(lái)說(shuō)，今后將規(guī)范MDT工作機(jī)制，納入更多科室構(gòu)成學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)。同時(shí)對(duì)成員進(jìn)行培訓(xùn)，促進(jìn)診療均質(zhì)化、規(guī)范化，使NF1患者得到高質(zhì)量診療。

除了加強(qiáng)診斷，聚焦治療也成為一大方向。目前NF1治療手段也較為受限，其治療原則主要是依據(jù)不同的發(fā)病癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療，包括外科整形、手術(shù)切除腫瘤、放療等，并需要圍繞疾病所累及的臟器整體性評(píng)估、診斷、治療、管理、干預(yù)、康復(fù)。但85%的NF1不可手術(shù)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大且復(fù)發(fā)率高，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50%，且往往無(wú)法徹底切除所有病灶，治療效果有限。

王藝介紹，在司美替尼正式獲批之前，由于治療手段有限，需要建立隊(duì)列隨訪并進(jìn)行干預(yù)對(duì)癥治療，減少、治療并發(fā)癥。

根據(jù)公開(kāi)資料，目前國(guó)際上已經(jīng)有創(chuàng)新藥物獲批治療I型神經(jīng)纖維瘤病，作為中國(guó)首個(gè)且目前唯一獲批的NF1治療藥物，司美替尼的MEK靶向抑制的創(chuàng)新機(jī)制可以幫助控制瘤體體積，延緩疾病進(jìn)展，是NF1藥物治療從0到1的突破。

“隨著新藥物的上市，大部分精力會(huì)集中在對(duì)于那些不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)瘤的病人，在此基礎(chǔ)上，一方面，可以加大醫(yī)保的覆蓋，包括藥物的可及性以及注重治療后對(duì)于病人所帶來(lái)的積極的作用和影響；另一方面，可以通過(guò)一些行動(dòng)和慈善基金幫助有困難的病人，提供積極的可保障的治療；此外，需要提升病人診斷的能力，并對(duì)藥物的應(yīng)用進(jìn)一步評(píng)價(jià)，探索更為有效的治療方案，包括劑量、給藥時(shí)間、依從性管理。”王藝強(qiáng)調(diào)。

讓“罕見(jiàn)病”被看見(jiàn)

神經(jīng)纖維瘤病往往會(huì)給患者帶來(lái)容貌和其他身體外觀上的損害，使得患者往往會(huì)受到公眾異樣的目光、歧視和孤立。對(duì)大多數(shù)公眾來(lái)說(shuō)，或許從未看到過(guò)這樣的患者，因此神經(jīng)纖維瘤病的救治不只是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，也是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題，需要全社會(huì)共同努力才能解決，提高神經(jīng)纖維瘤病的疾病認(rèn)知，提升罕見(jiàn)病規(guī)范化診療，促進(jìn)社會(huì)關(guān)愛(ài)。

而這也是諸多罕見(jiàn)病患者面臨的同一難題。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)約有2000萬(wàn)罕見(jiàn)病患者。隨著罕見(jiàn)病從臨床診斷、臨床治療、臨床研究、新技術(shù)的應(yīng)用、新型的靶向藥物或者修正藥物的出現(xiàn)和上市，如何定義罕見(jiàn)病，如何把它更多地納入到罕見(jiàn)病保障的群體中去，成為當(dāng)今面臨的一個(gè)非常重要的挑戰(zhàn)。

根據(jù)《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告2021》定義，新生兒發(fā)病率小于1/萬(wàn)、患病率小于1/萬(wàn)、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病劃入罕見(jiàn)病。其中NF1就是一種常見(jiàn)的罕見(jiàn)病，全球新生兒中的發(fā)病率約為1/3000，中國(guó)推算發(fā)病率5/100萬(wàn)。

在王藝看來(lái)，罕見(jiàn)病有以下特點(diǎn)：一是遺傳相關(guān)的比例非常高；二是罕見(jiàn)病的起病年齡非常小；三是罕見(jiàn)病現(xiàn)在接近1萬(wàn)種，但能夠明確病因的大概只有60%，并且基因型無(wú)法診斷；四是罕見(jiàn)病之所以罕見(jiàn)，所以臨床醫(yī)生可能對(duì)疾病不了解；五是罕見(jiàn)病需要做生殖醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)的咨詢；六是可治性的罕見(jiàn)病不到10%。

另外值得關(guān)注的是，在美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)家和地區(qū)，I型神經(jīng)纖維瘤病已被認(rèn)定為罕見(jiàn)病。此前的2018年5月，國(guó)家衛(wèi)健委、科技部、工信部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局五部門聯(lián)合公布《第一批罕見(jiàn)病目錄》，121種疾病納入目錄，這被視為中國(guó)罕見(jiàn)病診療與保障工作的里程碑事件。不過(guò)，I型神經(jīng)纖維瘤病未被納入上述《第一批罕見(jiàn)病目錄》。因此持續(xù)推動(dòng)包括NF1在內(nèi)的疾病納入我國(guó)罕見(jiàn)病目錄對(duì)患者的治療和生活質(zhì)量改善至關(guān)重要。

王藝還提出，罕見(jiàn)病的納入，菜單式、目錄式罕見(jiàn)病只是在早期或者是開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)的罕見(jiàn)病全程化管理的初期階段，一個(gè)比較合適的工作，但是隨著很多新興藥物的出現(xiàn)，它可能不一定在121個(gè)罕見(jiàn)病目錄里，所以不能代表罕見(jiàn)病的大量群體。

“不是目錄里面可治療的我們才保障，不在目錄里面的可治療的一樣要保障，這樣整個(gè)社會(huì)的罕見(jiàn)病診療、管理和保障支持的生態(tài)圈才能夠健康地成長(zhǎng)。”王藝說(shuō)。

這也意味著，需要關(guān)注所有的罕見(jiàn)疾病，尤其是出現(xiàn)了可以治療的靶向藥物和修正治療的罕見(jiàn)病，無(wú)論在不在目錄里，無(wú)論今后是以目錄的形式還是以定義的形式出現(xiàn)，都需要有更快、更有效、更適應(yīng)新型靶向和修正治療出現(xiàn)的管理保障機(jī)制，這是社會(huì)進(jìn)步的重要標(biāo)志。

“關(guān)愛(ài)日就是號(hào)召所有的社會(huì)力量，強(qiáng)調(diào)藥物規(guī)范化使用，呼吁醫(yī)保機(jī)制、保障體系的完善。具體而言，聚焦解決諸如，罕見(jiàn)病治療藥物是否可以進(jìn)入雙通道，是否需要加快出臺(tái)相關(guān)的臨床指南、臨床路徑等，這些工作需要產(chǎn)學(xué)研醫(yī)共同努力。”王藝補(bǔ)充道。

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