21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者朱藝藝 杭州報(bào)道

在遭遇同行的“專利狙擊”后，創(chuàng)新藥出海代表百濟(jì)神州（688235.SH/06160.HK/BGNE）委任了總法律顧問出任公司高管。

(資料圖片僅供參考)

6月19日，百濟(jì)神州公告稱，委任公司高級(jí)副總裁、總法律顧問Chan Lee為公司高級(jí)管理人員，委任自6月15日起生效。

從簡(jiǎn)歷看，Chan Lee曾在賽諾菲、輝瑞等多家跨國(guó)藥企擔(dān)任過法律顧問，擁有豐富的國(guó)際法務(wù)經(jīng)驗(yàn)。

這一舉動(dòng)，讓市場(chǎng)將其與公司正遭遇的“專利狙擊”聯(lián)系起來。

據(jù)6月15日媒體報(bào)道，美國(guó)上市藥企艾伯維（ABBV）旗下Pharmacyclics公司一紙?jiān)V狀將百濟(jì)神州訴諸美國(guó)地方法院，聲稱百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼（商品名：百悅澤，Brukinsa）侵犯了其產(chǎn)品伊布替尼（商品名：億珂，Imbruvica）的相關(guān)專利。

由于澤布替尼為百濟(jì)神州的明星抗癌藥之一，受該消息影響，百濟(jì)神州6月15日A股下跌14.06%，港股下跌12.43%，雙雙受挫，不過近日股價(jià)已有回升。

對(duì)于這一專利侵權(quán)指控，百濟(jì)神州6月16日凌晨在官方微信公號(hào)回應(yīng)，“百濟(jì)神州的研發(fā)是原創(chuàng)性的，我們將對(duì)所有此類專利侵權(quán)指控開展堅(jiān)決的辯護(hù)”。

盡管這起專利訴訟尚未落地，但背后透露的BTK抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，已硝煙彌漫。

遭“專利狙擊”

根據(jù)百濟(jì)神州的公告，Pharmacyclics公司已在美國(guó)特拉華州地方法院對(duì)百濟(jì)神州及公司全資子公司BeiGene USA, Inc.提出申訴。

Pharmacyclics公司聲稱，百濟(jì)神州的澤布替尼（百悅澤）侵犯了其一項(xiàng)于2023年6月13日授權(quán)的專利，并請(qǐng)求法院判決認(rèn)定公司及BeiGene USA, Inc.就百悅澤開展的相關(guān)活動(dòng)導(dǎo)致及將導(dǎo)致他人侵犯其專利，以及給予其法院認(rèn)為適當(dāng)?shù)馁r償?shù)取?/p>

據(jù)公開信息，Pharmacyclics公司擁有的專利代號(hào)為US11672803，是一項(xiàng)方法專利，涉及的是一種特定化學(xué)結(jié)構(gòu)下開發(fā)的用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的BTK抑制劑的使用方法，專利授權(quán)日為2023年6月13日。

從時(shí)間節(jié)點(diǎn)來看，就在專利獲授權(quán)當(dāng)天，艾伯維即刻向百濟(jì)神州提起了專利侵權(quán)訴訟，雙方的專利戰(zhàn)一觸即發(fā)。

百濟(jì)神州在回應(yīng)中強(qiáng)調(diào)，“對(duì)于一款有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品，一些公司可能對(duì)其發(fā)起知識(shí)產(chǎn)權(quán)潛在侵權(quán)的指控，這是一件令人遺憾但的確常有發(fā)生的事情，尤其是針對(duì)一款像百悅澤這樣對(duì)癌癥患者而言具備顯著差異化的藥物來說，更是如此”。

被卷入專利爭(zhēng)議的伊布替尼和澤布替尼，同屬于抗腫瘤的熱門靶點(diǎn)BTK抑制劑。

作為“先發(fā)者”的伊布替尼，是全球首個(gè)上市的BTK抑制劑，由Pharmacyclics和強(qiáng)生共同開發(fā)，并分別于2013年和2017年獲得FDA和中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

2015年，艾伯維收購(gòu)Pharmacyclics，獲得伊布替尼在美國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)權(quán)利，而強(qiáng)生則擁有伊布替尼除美國(guó)以外的全球商業(yè)權(quán)益。

時(shí)至今日，伊布替尼已有11個(gè)適應(yīng)癥獲批，包括套細(xì)胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及華氏巨球蛋白血癥等。

相比之下，雖然澤布替尼是“后發(fā)者”，但卻是唯一一款頭對(duì)頭對(duì)比伊布替尼取得無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)效性結(jié)果的新一代BTK抑制劑。

據(jù)百濟(jì)神州2022年12月對(duì)外公布，在2018年啟動(dòng)的一項(xiàng)評(píng)估澤布替尼頭對(duì)頭對(duì)比伊布替尼、用于既往治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的全球三期臨床試驗(yàn)中，澤布替尼展示了相比伊布替尼更優(yōu)越的療效(包括PFS和ORR)以及安全性(房顫)。

由此，澤布替尼成為全球第一款也是目前唯一一款在臨床研究上擊敗伊布替尼的BTK抑制劑，確立了其在BTK抑制劑領(lǐng)域“同類最優(yōu)（Best-in-class）”的地位。

目前，澤布替尼（百悅澤）已在全球超過65個(gè)市場(chǎng)獲批用于多項(xiàng)適應(yīng)癥，包括美國(guó)、中國(guó)、歐盟、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、韓國(guó)和瑞士等等，百濟(jì)神州也成為中國(guó)創(chuàng)新藥“出海”的代表。

如在美國(guó)，澤布替尼已有四項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，分別是慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、復(fù)發(fā)/難治性(R/R)邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)。

需要指出的是，艾伯維質(zhì)疑專利侵權(quán)的“用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)的BTK抑制劑的使用方法”，對(duì)應(yīng)的正是百濟(jì)神州的澤布替尼在美獲批的第四項(xiàng)適應(yīng)癥，于2023年1月獲FDA批準(zhǔn)。

動(dòng)了誰的蛋糕？

在一位上市藥企人士看來，艾伯維和百濟(jì)神州的專利訴訟，“是很正常的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)手段”，爭(zhēng)議的核心是兩代BTK抑制劑的商業(yè)利益爭(zhēng)奪，“（百濟(jì)神州的澤布替尼）動(dòng)了人家的蛋糕”。

由于先發(fā)優(yōu)勢(shì)和適應(yīng)癥的拓展，一代BTK抑制劑伊布替尼的市場(chǎng)份額一度領(lǐng)先。

從2018年開始，伊布替尼每年的全球銷售額均超過50億美元；2020年全球銷售額為82.13億美元；2021年達(dá)到峰值的97.77億美元，目前仍然是全球銷售額最高的BTK抑制劑。

不過，由于脫靶效應(yīng)，臨床應(yīng)用時(shí)感染、腹瀉、心房顫動(dòng)等不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高，伊布替尼的地位已逐漸被靶點(diǎn)占有率更高、更安全的新一代BTK抑制劑所挑戰(zhàn)。

尤其是，百濟(jì)神州的澤布替尼在2022年底公布的頭對(duì)頭伊布替尼的臨床試驗(yàn)結(jié)果中，展現(xiàn)出了更勝一籌的療效及安全性。

2022年，伊布替尼的全球銷售額下降至83.52億美元，同比下降14.6%。

形成對(duì)比的是，2022年，百濟(jì)神州的澤布替尼（百悅澤）全球銷售額38.29億元人民幣，同比翻番（上年同期14.06億元人民幣）。

作為公司的明星產(chǎn)品，澤布替尼為百濟(jì)神州貢獻(xiàn)了近4成營(yíng)收（2022年總營(yíng)收95.66億元）。

在美國(guó)市場(chǎng)，受益于多個(gè)適應(yīng)癥獲批和產(chǎn)品持續(xù)滲透，澤布替尼2022年在美國(guó)市場(chǎng)一舉拿下了26.44億元人民幣的銷售額，上年同期僅為7.46億元人民幣。

另有數(shù)據(jù)顯示，2023年一季度，澤布替尼的全球銷售額為14.47億元人民幣（2.114億美元），保持118%的高速增長(zhǎng)。

相比之下，伊布替尼同期的全球銷售額為8.78億美元，同比下滑25.2%。

此外，新一代BTK抑制劑獲得了市場(chǎng)共識(shí)，也讓艾伯維倍感壓力。

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）在更新后的2023年版慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南中，將澤布替尼列為“Ⅰ類優(yōu)先推薦”，即最高級(jí)別推薦，而伊布替尼由于考慮到毒副反應(yīng)及用藥前必要的心臟基線評(píng)估，則被轉(zhuǎn)移至“其他推薦”。

可能的走向

對(duì)于這起專利訴訟進(jìn)展，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者近日聯(lián)系百濟(jì)神州方面，但其未在公告之外給出進(jìn)一步信息。

百濟(jì)神州在回應(yīng)中強(qiáng)調(diào)，“公司針對(duì)百悅澤已經(jīng)建立了具有原創(chuàng)性和創(chuàng)新性的全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系，以彰顯百悅澤差異化的療效和安全性”。

盡管公司認(rèn)為，“本次訴訟目前未對(duì)百悅澤在美國(guó)的研發(fā)和銷售產(chǎn)生不利影響，且預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)公司的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)產(chǎn)生重大不利影響”。

但這起訴訟可能的走向及潛在影響，一直是市場(chǎng)焦點(diǎn)。

對(duì)此，6月21日，江蘇陽(yáng)光惠遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)營(yíng)有限公司負(fù)責(zé)人張勇向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析指出，“雖然艾伯維使用方法類專利發(fā)起訴訟，百濟(jì)神州也需要認(rèn)真分析比對(duì)涉案專利的權(quán)利要求書，方法類專利的保護(hù)范圍可以延伸到對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品上”。

對(duì)于艾伯維的“專利狙擊”，張勇認(rèn)為，百濟(jì)神州“可以積極組織相關(guān)證據(jù)，提出專利無效，迫使艾伯維縮小其專利范圍或者讓其喪失權(quán)利，這樣也就不存在專利侵權(quán)的問題”。

“百濟(jì)神州是否構(gòu)成侵權(quán)還需由法院進(jìn)一步審理確定”，上海段和段律師事務(wù)所虹橋分所主任郭國(guó)中也告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者，“企業(yè)在面臨專利訴訟時(shí)，可以積極應(yīng)對(duì)甚至反擊。由知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師和技術(shù)人員，重點(diǎn)對(duì)涉案專利與被訴產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的侵權(quán)比對(duì)，制定相應(yīng)的應(yīng)訴方案。同時(shí)，還可以對(duì)于涉案專利的穩(wěn)定性提出挑戰(zhàn)，通過啟動(dòng)專利無效宣告程序，將涉案專利予以無效，最終達(dá)到釜底抽薪的效果”。

分析雙方的訴訟走向，張勇進(jìn)一步指出，“如果百濟(jì)神州的專利侵權(quán)成立，雙方大概率就會(huì)進(jìn)入商業(yè)談判階段，艾伯維可能會(huì)要求百濟(jì)神州以專利許可的形式，按銷售額支付一定比例的專利使用費(fèi)；當(dāng)然，艾伯維也可能會(huì)因?yàn)槭袌?chǎng)競(jìng)爭(zhēng)禁止百濟(jì)神州生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)品，百濟(jì)神州或?qū)⒚媾R丟失美國(guó)市場(chǎng)的境地”。

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理過往案例發(fā)現(xiàn)，默沙東的“K藥”（Keytruda）、百時(shí)美施貴寶的“O藥”（Opdivo）也開展過針對(duì)PD-1抑制劑的專利大戰(zhàn)。

2014年9月，百時(shí)美施貴寶一紙?jiān)V狀將默沙東告上法庭，稱默沙東的PD-1抑制劑“K藥”侵犯了“O藥”的專利。

最終，百時(shí)美施貴寶憑借專利勝訴獲得默沙東6.25億美元的首付款，以及K藥每年銷售額2.5%-6.5%比例的銷售分成。

目前，Pharmacyclics LLC公司未提出具體的訴請(qǐng)金額，也有藥企人士認(rèn)為，在訴訟之外，“雙方仍有推拉的余地”。

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