3只獼猴，161張切片，4200萬個腦皮層細胞，數據量超300000G。不過兩年時間，迄今最完整的靈長類腦細胞圖譜問世。

7月12日，這項研究成果發表于國際頂尖學術期刊《細胞》。多家單位跨學科、跨領域的106位研究人員以分工互補、高效協作的“大科學”科研攻關模式，利用華大生命科學研究院自主研發的超高精度大視場空間轉錄組測序技術和高通量單細胞核轉錄組測序技術，繪制了這張目前最完整的靈長類腦細胞“說明書”。

(資料圖)

“繪制大腦圖譜就是把大腦里所有的神經細胞和神經聯接都記錄下來，堪比20年前人類基因組計劃繪制完成的DNA堿基序列。”論文共同第一作者、華大生命科學研究院時空組學首席科學家陳奧如此形容該圖譜的重要程度。

為什么選擇獼猴大腦

以獼猴為代表的非人靈長類動物，與人類具有95%以上的遺傳物質同源性和最接近的基因背景及表型特征，是許多神經系統疾病研究最合適的模型動物。獼猴大腦中有超過60億個神經元，足夠復雜，又比人腦簡單，被認為是極佳的研究對象。

但了解一只猴子的大腦并非易事。“獼猴大腦高度發達，有復雜的思維和行為指令。”陳奧說，獼猴是有情感的生命，研究時要盡量減少它們能感知的痛苦，這就限制了實驗方法和手段，增加了試驗成本和技術難度。

大腦由哪些細胞組成、細胞的空間分布有哪些規律，是腦科學領域的未解之謎。陳奧解釋：大腦里有很多神經細胞，它們通過一種叫作神經聯接的方式互相溝通和協作，進而形成一個龐大又復雜的網絡。

陳奧形容這個網絡就像一張大腦“地圖”，一旦將“地圖”繪制出來，就能知曉大腦是怎樣左右著我們智力、性格、情緒，甚至窺探到腦科疾病的發病機制，從而攻克它們。

小芯片如何給大腦“拍照”

獼猴腦圖譜研究課題的建立時間要追溯到2017年，當時因為技術限制一直無法研究大尺寸腦切片的細胞空間圖譜。這次，科學家團隊通過時空組學技術采集了獼猴大腦空間轉錄組數據，并結合高通量單細胞核轉錄組測序技術獲取了百萬級別的獼猴大腦皮層單細胞核轉錄組數據。

“得益于500納米級分辨率和大視場，時空組學技術能把獼猴的大腦切成了161張厚度只有10微米（相當于頭發絲直徑的十分之一）的薄片，再用一種5厘米×3厘米的時空芯片對它‘拍照’。”陳奧說，這不僅能顯示每個細胞的位置和形狀，還能捕捉每個細胞里面的mRNA分子，這些分子是基因表達的信使，可以“告訴”我們細胞在做什么。如果將傳統腦CT比喻為從遠處看的森林，10微米薄片就像走進森林，看清每一片樹葉和每只小動物。10微米薄片不僅可以顯示大腦的細微結構和組織，如神經元、突觸，還可以顯示大腦的活動和功能，如神經信號、基因表達、代謝等。

多輪“拍照”后，科學家們就會把這些切片重新拼接成一個三維模型，一個精確的獼猴大腦3D轉錄組圖譜就誕生了。“模型不僅能展示獼猴大腦的外觀和結構，還能展示它的功能與活動。”陳奧說。

一“核”之差的技術升級

近年來，單細胞測序技術，尤其是單細胞轉錄組測序技術，因其可以同時檢測單細胞幾萬種基因的表達，精確定義細胞的分子學狀態，被廣泛應用于檢測新的細胞種類。高通量就是一次測序反應能產出更多的測序數據。

陳奧介紹，以往高通量單細胞轉錄組測序技術雖能揭示細胞之間的異質性和復雜性，但難以處理固定或死亡的細胞樣本。此次采用的高通量單細胞核轉錄組測序技術與上述技術相比只多了個“核”字，卻能克服上述局限性，因為細胞核相比于整個細胞更容易保存和提取。

“我們的技術優勢是可以同時使用時空組學技術和高通量單細胞核轉錄組測序技術，從而獲得更全面、更精細且相互驗證和補充的生命分子信息。”陳奧說。

獼猴大腦細胞圖譜的繪制還僅僅是第一步，它只能告訴我們大腦里存在哪些細胞，卻不能告訴我們，他們是如何相互聯系和協作的。

在陳奧眼中，這就好比一部需要不斷解讀的“天書”。“我們還需對不同腦功能區的細胞進行更詳細的研究，比較個體之間、健康與病患細胞間的差異，繪制大腦細胞的聯接圖譜和功能圖譜，真正深入‘走進’這片大腦的‘森林’。”

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